Zásadní průlom v jeho kariéře přišel poté, co přistál s vrtulníkem u domu Johnnyho Cashe a předal mu kazetu svých písní. Cashova nahrávka Sunday Mornin‘ Comin‘ Down se stala obrovským hitem a vyhrála cenu Country Music Association za píseň roku 1970.
Kristofferson vydal během své kariéry 18 studiových alb. Krátce měl vztah s Janis Joplin, která nahrála jeho píseň Me and Bobby McGee, jež se stala hitem číslo 1 po její smrti. Další jeho píseň, Help Me Make It Through the Night, se stala hitem pro Sammyho Smitha a byla později coverována mnoha dalšími hvězdami včetně Elvise Presleyho a Mariah Carey.
Jeho úspěšná hudební kariéra otevřela cestu k filmovým rolím. Debutoval ve filmu Poslední film Dennise Hoppera a později se objevil ve snímcích jako Pat Garrett a Billy the Kid (1973) a Alice už tu nežije (1974). Film Zrodila se hvězda upevnil jeho postavení v Hollywoodu, i když jeho kariéra utrpěla po neúspěchu filmu Nebeská brána (1980).
Kristofferson zůstane legendou nejen díky své hudbě, ale i svým hereckým výkonům, které inspirovaly generace.