Kromě své závislosti na drogách a alkoholu, se Matthew Perry také potýkal s vážnými zdravotními komplikacemi. Během jednoho pobytu v léčebně, kde byl kvůli nadměrnému užívání opiátů, utrpěl prasknutí střeva. Lékaři v této léčebně však nevěřili, že má vážný zdravotní problém, a nechtěli ho propustit do nemocnice, podezírali ho, že jenom simuluje problémy, aby mohl získat přístup k drogám. Nakonec se jeho stav zhoršil natolik, že upadl do kómatu, dostal zápal plic a střevo dokonce explodovalo. Byl téměř zázrakem, že přežil tu noc, a nemocnice musela použít mimotělní membránový okysličovací stroj, aby udržela jeho život.
Matthew Perry nikdy neuzavřel manželství, ale před několika lety se na krátkou dobu zasnoubil s Molly Hurwitz, i když jejich vztah skončil po šesti měsících. Předtím byl spojován s herečkou Lizzy Caplan.
Kromě své role jako Chandler se Matthew Perry objevil i v televizním seriálu Západní křídlo a zahrál si v několika filmech. Mezi jeho nejvýraznější práce patří komedie Blázni spěchají, kde hrál vedle Salmi Hayek, a film Můj soused zabiják, kde ztvárnil postavu po boku Bruce Willise. V českém dabingu ho nadabovali herci jako Rostislav Čtvrtlík, Aleš Procházka nebo Michal Dlouhý.
Téměř rok před svým úmrtím publikoval své memoiry s názvem Přátelé, milenci a ta velká, strašná věc, v nichž detailně popisoval své opakující se boje s závislostí. Od svých 26 let se střídavě léčil v různých odvykacích zařízeních a často se vracel zpět do nich. Celkem čtrnáctkrát absolvoval odvykací program a účastnil se více než 6 000 setkání Anonymních Alkoholiků.